Autophagy丨缺血诱导的自噬上调导致神经元功能异常的溶酶体储积及相关突触损伤
2020年10月28日， 首都医科大学王伟、尹艳玲课题组在《Autophagy》（2019 IF：9.770）发表题为“Ischemia-induced Upregulation of Autophagy Preludes Dysfunctional Lysosomal Storage and Associated Synaptic Impairments in Neurons ”的研究论文。该研究首次报道了神经元急性缺血应激后出现功能性溶酶体储积及相关的突触稳态失衡，或为急性缺血性卒中后的神经功能异常提供了潜在治疗靶点。
DOI：https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1840796
图片来源：Autophagy官网
自噬对神经元的稳态和功能至关重要，近年来越来越多的证据显示，脑缺血时自噬功能异常，导致神经元功能障碍。然而，短暂自噬激活后神经元功能稳态的后续变化尚不清楚。
该研究采用大鼠海马神经元氧-葡萄糖剥夺(OGD)模型和小鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)模型，研究了缺血应激对自噬和突触结构的影响。急性缺血早期自噬上调，后期溶酶体数量增加，体积增大，提示溶酶体储积障碍。通过自噬抑制剂3-MA预处理或自噬相关基因ATG7敲减来抑制自噬可部分逆转这些变化；而通过自噬激活剂雷帕霉素RAPA处理神经元可模拟这些变化，表明溶酶体储积障碍与早期自噬有关。并且，再灌注时MTOR依赖性的溶酶体生物发生仅恢复到基础水平，不足以清除短暂自噬上调后的未降解物，上述原因造成的溶酶体储积障碍可导致自噬-溶酶体系统功能障碍。进一步的研究表明，突触微结构受损并伴有溶酶体储积可能是由于突触蛋白动态翻新受损所致。
研究示意图；图片来源：Autophagy官网
该研究证明了在神经元自噬上调后可能会发生溶酶体储积，而适当的自噬-溶酶体功能对神经元突触结构/功能稳态的维持至关重要。
首都医科大学基础医学院生理学与病理生理学系博士生张霞、神经生物学系魏梦萍博士为共同第一作者，首都医科大学基础医学院生理学与病理生理学系王伟教授、神经生物学系尹艳玲副教授为共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金、北京市自然科学基金资助。
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